Фенилкетонурия у детей
Prosimptomy.ru

Медицинский портал

Фенилкетонурия у детей

Фенилкетонурия у детей и ее лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотип

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специ­фический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Фенилкетонурия у детей: особенности лечения и рекомендации врачей

Фенилкетонурия у детей – наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена в 12 хромосоме

Механизм формирования

Фенилкетонурия у детей (ФЛК) – наследственно обусловленная болезнь, связанная с нарушением синтеза, распада и эвакуации продуктов аминокислотного обмена из организма, а именно – преобразованием фенилаланина до тирозина. Таким образом, происходит накопление тех веществ, которых в организме быть не должно – ортофенилацитата, фенилмолочной и фенилпировиноградной кислот, фенилэтиламина. Высокие концентрации этих веществ, подобно яду влияют на организм, приводя к следующим состояниям:

  • нарушению жирового обмена в головном мозге;
  • гибели нейромедиаторов, которые передают импульсы между мозговыми клетками;
  • общей интоксикации.

Мишенью при фенилкетонурии является нервная система, поэтому интоксикация приводит к выраженному снижению интеллекта и умственной отсталости – олигофрении.

Заболевание возникает, если носителем мутантного гена являются оба родителя. При этом они могут сами не болеть патологическим синдромом. Риск мутации у ребенка в таком случае достигает 25-30%.

Основные виды

Клиницисты выделяют 3 основных типа патологического состояния у детей:

  1. I тип. Составляет 95% всех случаев детской фенилкетонурии, обусловлен нарушением синтеза фениланин-4-гидроксилазы.
  2. II тип. Состояние характеризуется невозможностью выработки фермента дигидроптеридинредуктазы. Возникает в 1-3% среди пациентов с ФЛК. Лечение затруднено, а при его отсутствии наблюдается высокая летальность детей уже в 2-3 года.
  3. III тип. На фоне патологии наблюдается нарушение синтеза еще одного фермента – тетрагидробиоптерина. Редкая разновидность.

Существуют еще несколько типов заболевания, но они составляют всего 0,1-0,5% от общего числа выявленных случаев.

Причины

Фенилкетонурия характеризуется аутосомно-рецессивным путем наследования. При появлении характерных признаков болезни говорят о мутации гена, который напрямую отвечает за выработку фенилаланина и 12 хромосомы. Отсутствие прямых признаков указывает на развитие ФЛК 2 и 3 типов.

Спровоцировать заболевание способны геномные мутации вблизи 12 хромосомы, перенесенный родителями полиомиелит в раннем детстве, браки между близкими родственниками, системный токсический фактор (например, радиация), муковисцидоз в анамнезе. Повреждение гена может носить спонтанный характер.

Симптомы

Питание – важное условие для поддержания адекватного качества жизни

Сразу после рождения ребенка симптоматический комплекс не выражен или не проявляется вовсе. Первые признаки наблюдаются спустя 2-3 недели или месяц после рождения малыша.

В первые несколько недель жизни заболевание не дает о себе знать, а дети не отличаются от своих сверстников. Начальные признаки нарушения возникают позднее. Среди клинических проявлений у новорожденных выделяют судороги, повышенный мышечный тонус, апатичность, обильные срыгивания, рвоту.

Наиболее характерными для фенилкетонурии считаются следующие поздние признаки:

  • заметная и нарастающая умственная отсталость (малыш не интересуется окружающим миром, не узнает окружающих, в позднем возрасте отсутствует способность к обучению, а полученные навыки быстро утрачиваются);
  • неприятный запах от кожи (у больных фенилкетонурией наблюдается характерный запах плесени от кожных покровов);
  • дерматологические заболевания;
  • поздний рост молочных зубов;
  • заметное отставание в физическом развитии.

Дети с ФЛК имеют типичную внешность: кожа без пигментации, бледная, глаза и волосы светлые из-за нарушения выработки меланина. Нередко наблюдаются бесконтрольные телодвижения, как при ДЦП.

Диагностика

Фенилкетонурия является областью исследования генетиков, психиатров, невропатологов и гепатологов. Окончательный диагноз ставят на основании следующих данных:

  • обнаружение в крови фенилаланина в количестве более 900 мгмоль/л;
  • положительный результат пробы Феллинга;
  • присутствие в крови фенилмолочной, фенилуксусной или фенилпировиноградной кислоты.

Важными критериями диагностики фенилкетонурии у детей являются жалобы родителей на нетипичное поведение, задержку психофизического развития ребенка, прочие частые при ФЛК симптомы.

Высокой достоверностью обладает ранняя диагностика заболевания, еще в период внутриутробного развития плода. Сегодня каждая женщина, наблюдающаяся у гинеколога по поводу беременности, проходит ряд скрининговых обследований, в том числе и на фенилкетонурию.

Лечение

Лечение фенилкетонурии только консервативное. Оно направлено на стабилизацию метаболических процессов, купирование симптомов, предупреждение олигофрении и других психических расстройств личности. Обязательно назначаются витаминные комплексы, минеральные соединения, лечебная гимнастика, массаж, иглорефлексотерапия.

По показаниям обязателен прием ноотропных, противосудорожных или антиконвульсивных препаратов. При необходимости ребенок наблюдается у дефектолога, логопеда, проводится регулярный анализ крови и электроэнцефалограмма.

Важную роль в терапии фенилкетонурии играет лечебное питание. Учитывая, что фенилаланин проникает в организм с пищей, то коррекция состояния предполагает правильную диету. Основу рациона составляют фрукты, овощи, аминокислотные смеси, гидролизаты. Расширение рациона допустимо только после совершеннолетия, когда наблюдается терпимость организма к фенилаланину.

Особенности питания

Признаки заболевания носят неврологический характер, определяют умственно-физические критерии развития ребенка

Вопрос диеты встает остро уже с самого рождения ребенка. С каждым месяцем при отсутствии терапии и корректирующей диеты наблюдается снижение интеллекта на 3-4 балла по шкале IQ. При уровне фенилаланина в крови до 6% от нормы питание не корректируют. При превышении показателей переходят на безбелковые смеси. Прикорм начинают с овощей, фруктов и соков на их основе. Позже вводят фруктовое пюре из груш, яблок, слив, овощное пюре.

Читать еще:  Какая температура у новорожденных считается нормальной?

Далее в рацион вводят безмолочные каши, низкобелковые смеси, безбелковый хлеб. Лечебная диета носит пожизненный характер, однако небольшие погрешности допустимы по достижении ребенком совершеннолетия.

Диета при фенилкетонурии исключает следующие продукты:

  • птицу, мясо, бульоны на их основе;
  • молочные продукты и продукцию на основе молока, включая грудное молоко;
  • любую рыбу.

По мере взросления количество суточного белка ребенку увеличивают, но постоянно наблюдают за содержанием фенилаланина в крови. Питание строго контролируют, меню составляют в соответствии с данными энцефалографии, анализа крови. Наряду с повышением суточного белка снижают количество жиров и углеводов. При необходимости получения клинических рекомендаций по поводу лечебного рациона можно обратиться к врачу-гастроэнтерологу, диетологу.

При отмене или несоблюдении правил лечебного питания наблюдается возобновление типичной симптоматики даже на фоне медикаментозной терапии, нарастание умственной отсталости. Диета направлена на поддержание лабораторных показателей в норме, чтобы исключить необратимые изменения в головном мозге.

Осложнения и прогноз

При несоблюдении корректного рациона прогноз по заболеванию крайне неблагоприятный. Ребенок становится умственно отсталым, инвалидом уже через несколько лет. При начале терапии спустя пару лет после рождения могут наблюдаться остаточные расстройства психики, связанные с гибелью клеток головного мозга. Родителям важно соблюдать все клинические рекомендации, объяснять подросшему ребенку опасность несоблюдения диеты.

Массовый скрининг на фенилкетонурию помогает родителям и врачам выстроить адекватную, своевременную тактику ведения больного ребенка, обеспечив ему благоприятные прогнозы по развитию в будущем.

Фенилкетонурия ( Болезнь Феллинга , Фенилпировиноградная олигофрения )

Фенилкетонурия – это наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.

МКБ-10

Общие сведения

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных.

В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.

Причины фенилкетонурии

Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.

Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.

Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты. Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.

Патогенез

В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.

Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов – фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.

Симптомы фенилкетонурии

Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.

Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.

У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.

Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко – врожденные пороки сердца, вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы.

Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет. При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным. Основные и дополнительные методы диагностики:

  • Скрининг-тест. Проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.
  • Биохимические исследования. Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др.
  • Неврологическое обследование. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.
  • Пренатальная диагностика. Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии, амниоцентеза, кордоцентеза).

Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение фенилкетонурии

Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина >6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси – Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет – Максамум-ХР и др. Основу диеты составляют низкобелковые продукты – фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.

Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и др.; по показаниям – ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж, ЛФК, иглорефлексотерапия. Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.

Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.

Прогноз и профилактика

Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.

С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.

Читать еще:  Ановуляторные маточные кровотечения

Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей

Версия: Клинические рекомендации РФ (Россия)

Общая информация

Краткое описание

Ассоциация медицинских генетиков

― группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, поступающей в организм человека с белковой пищей. ГФА объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам: классическая фенилкетонурия (ФКУ), обусловленная дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (ФАГ), и гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4).

– Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения

– Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

– Профессиональные медицинские справочники

– Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

Классификация

Классификация классической фенилкетонурии основана на степени повышения концентрации фенилаланина в крови, определенной до лечения (на скрининге) (табл. 1). До появления данных молекулярно-генетических исследований ГФА считалось, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от уровня фенилаланина в крови, что тесно связано со степенью активности фермента.

Таблица 1. Рабочая классификация фенилкетонурии, обусловленной дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, в зависимости от уровня фенилаланина крови до лечения [6]

Форма заболевания Уровень фенилаланина в сыворотке крови*
мкмоль/л мг/дл
Легкая ГФА (не ФКУ) 120−600 2−10
Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ 600−1200 10−20
Классическая (тяжелая) ФКУ >1200 >20

Примечание. * ― коэффициент пересчета мкмоль/л в мг/дл равен 60. ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия.

На основе результатов молекулярно-генетических исследований создана современная классификация, представленная в электронной медицинской базе данных «Менделевское наследование у человека» (OMIM), которая хорошо отражает этиопатогенез ГФА и ФКУ (табл. 2).

Таблица 2. Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии [6]

Код OMIM Название патологии Фермент Ген Локализация гена
261600 Фенилаланин-4-гидроксилаза (РАН) РАН 12q22-q24.2
261640 ГФА, BH4-дефицит, A (ФКУ III типа) 6-Пирувоил-тетрагидроптерин синтаза (PTPS) PTS 11q22.3-q23.3
233910 ГФА, BH4-дефицит, B Гуанозинтрифосфат-циклогидролаза (GTPCH) GCHI 14q22.1-q22.2
261630 ГФА, BH4-дефицит, C (ФКУ II типа) Дигидроптеридинредуктаза (DHPR) QDPR 4p15.31
264070 ГФА, BH4-дефицит, D Птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза (PCD) PCBD 10q22
182125 ГФА, BH4-дефицит Сепиаптеринредуктаза (SR) SPR 1.1.1.153

Примечание. ФАГ ― фенилаланингидроксилаза, ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия, BH4 ― тетрагидробиоптерин.

ВН4 является кофактором нескольких важных ферментов, в первую очередь ФАГ, а также тирозингидроксилазы, триптофангидроксилазы и синтазы оксида азота. ВН4-зависимые формы ФКУ имеют сходные клинические проявления с нелеченой классической ФКУ. При этих формах основную роль в патогенезе играет резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда, поэтому монотерапия диетой не дает положительного результата.

Этиология и патогенез

(в современной классификации ― ФАГ-зависимая ФКУ) обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, приводящим к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (РАН), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1.

Эпидемиология

Частота ФКУ значительно варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1:4370 в Турции до 1:80 500 в Японии. Наибольшую распространенность заболевание получило у лиц европеоидной расы, однако и у них частота существенно варьирует в различных регионах и этнических группах. По данным европейских центров неонатального скрининга, частота заболевания в восточно-европейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы. Так, частота ФКУ в Ирландии составляет 1:4500 новорожденных, в Югославии ― 1:7300, тогда как в Италии ― 1:12 280, Греции ― 1:18 640. В скандинавских популяциях частота ФКУ исключительно низка, особенно в Финляндии (1:71 000) и Швеции (1:43 230). В России, по данным неонатального скрининга, частота ФКУ составляет 1:7000 и колеблется по регионам от 1:4735 в Курской области до 1:18 000 в Республике Тыва. В Санкт-Петербурге частота ФКУ 1:7600 новорожденных, в Москве ― 1:6772. Наиболее часто встречается классическая форма ФКУ, на долю птеринзависимых форм приходится 1−3% случаев ГФА [1−5].

Диагностика

При отсутствии лечения на первом году жизни, обычно в возрасте 2−6 месяцев, родителей беспокоят вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги. При своевременно назначенном патогенетическом лечении жалобы имеют более легкий характер или отсутствуют (Приложение В).

Для BH4-дефицитной ГФА (тип D) вследствие недостаточности PCВD также характерны специфические изменения мышечного тонуса: постуральная нестабильность, гипокинезия, мышечная дистония (гипертонус конечностей, сниженный тонус мышц туловища).

Дифференциальный диагноз

Лечение

Основная цель лечения — снизить фенилаланин в крови, повысить толерантность (переносимость) фенилаланина, получаемого с натуральной пищей, и таким образом избежать тяжелой неврологической симптоматики и улучшить качество жизни.

Патогенетически обоснованной терапией для больных с ГФА, обусловленной недостаточностью BH4, является назначение синтетического аналога ВН4 ― сапроптерина дигидрохлорида, который используется в комплексе с диетотерапией или без нее (в зависимости от формы болезни) и симптоматической медикаментозной терапией.

Возраст, мес Энергия, ккал/ кг Белок, г/кг Жиры, г/кг Углеводы, г/кг
0−3 115 2,2 6,5 13
4−6 115 2,6 6,0 13
7−12 110 2,9 5,5 13
Возраст, лет Энергия, ккал Белок, г/день* Жиры, г/день Углеводы, г/день
От 1 до 2 1200 36 (28) 40 174
От 2 до 3 1400 42 (33) 47 203
От 3 до 7 1800 54 (46) 60 261
От 7 до 11 2100 63 (54) 70 305
От 11 до 14 мальчики 2500 75 (64) 83 363
От 11 до 14 девочки 2300 69 (59) 77 334
От 14 до 18 юноши 2900 87 (74 97 421
От 14 до 18 девушки 2500 76 (64) 83 363

Примечание. * ― в скобках указано ориентировочное потребление белка за счет специализированной смеси без фенилаланина.

Комментарии. Белок за счет естественных продуктов в диете рассчитывается исходя из допустимых суточных количеств фенилаланина с учетом, что 1 г белка содержит

50 мг фенилаланина. В зависимости от переносимости пищевого фенилаланина допустимое и безопасное его количество в сутки составляет от 90 до 35 мг/кг массы тела для детей первого года жизни. В питании детей старше 1 года допустимое количество фенилаланина постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг массы тела ребенка (табл. 6).

Таблица 6. Допустимое количество фенилаланина в питании детей с фенилкетонурией в зависимости от возраста

Возраст детей Количество фенилаланина (мг/кг массы тела в сутки)
от 0 до 2 мес 90−60
2−6 мес 55−45
6−12 мес 40−35
1−3 года 35−25
3−7 лет 25−20
7 лет и старше 20−10

Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов ― смесей аминокислот без фенилаланина и низкобелковых продуктов питания. Аминокислотные смеси различаются по содержанию белка (от 13 г до 77,5 г на 100 г сухого продукта) и других питательных веществ (углеводы, жиры, витамины, микро- и макроэлементы). Все смеси в своем составе не содержат фенилаланина. Аминокислотные смеси с содержанием 13−15 г белка в 100 г сухой смеси предназначены для детей первого года жизни. Детям более старшего возраста назначаются смеси с более высоким содержанием белка (Приложение Г4).

где Ps ― суточное количество белка, Pn ― белок естественных продуктов, P ― количество белка в 100 г сухого специализированного продукта.

7. Рекомендуемое суточное количество углеводов (см. табл. 5) ― 261 г.

Комментарии. Синтетический аналог ВН4 ― сапроптерина дигидрохлорид ― является патогенетическим методом лечения для ВН4-дефицитных форм ГФА и вспомогательным методом лечения чувствительных к ВН4 терапии форм классической ФКУ.

• В комплекс лечения также рекомендовано включать препараты леводопы ж,вк (10−15 мг/кг в сутки) в сочетании с карбидопой ж,вк (Код АТХ: N04BA) в дозировке 1−1,5 мг/кг в сутки, 5-гидрокситриптофан (10 мг/кг в сутки) (препарат в Российской Федерации в настоящее время не зарегистрирован), 5-формилтетрагидрофолат (кальция фолинатж,вк Код АТХ: V03AF) в средней дозе 25 мг/сут, в некоторых случаях диета с ограничением фенилаланина и фолиевой кислоты ж,вк (Код АТХ: B03BB) (см. табл. 7).

Таблица 7. Схема терапии при различных ВН4-дефицитных состояниях (с/без гиперфенилаланинемии)*

Примечание. * ― таблица составлена по данным [8], ** ― препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Прогноз

Профилактика

• профилактика рождения детей с синдромом «материнской фенилкетонурии» от женщин, больных ФКУ, путем организации психологической помощи девочкам-подросткам по вопросам необходимости соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты в пубертатный период, а также консультативной помощи по вопросам планирования семьи и беременности.

Терапевтический диапазон уровня фенилаланина в сыворотке крови может быть расширен в зависимости от возраста и ослабления диетических ограничений (табл. 8).

Таблица 8. Рекомендуемый уровень фенилаланина в сыворотке крови у больных фенилкетонурией, находящихся на лечении

Фенилкетонурия у детей. Питание. Причины заболевания

Гарантированный ответ в течение часа

Фенилкетонурию описал в 1934 году норвежский ученый A. Фелинг. Позже третьим названием данной болезни стало синдром Фелинга. Этот ученый изучал биохимию анализов 2-х детей со сниженным интеллектом. На основе полученных данных он назвал болезнь фенилпировиноградная олигофрения.

Частота встречаемости в разных странах и расах неодинакова:

  1. в Российской Федерации 1:69000 новорожденных;
  2. в Турции 1:2600 новорожденных;
  3. в КНР 1:30000 новорожденных;
  4. Ирландия 1:4560 детей;
  5. в Японии 1:143000;
  6. и 1:200000 – в Финляндии.
  7. Самое большое распространение заболевание получило в США 1:16000, а среди белого населения 1:20000 новорожденных. Это связано с тем, что, начиная с 70х годов XXвека, в Соединенных Штатах активно вводился скрининг-контроль и лечение больных детей фенилкетонурией.

Среди европейцев каждый 100 человек является носителем фенилкетонурии. В различных регионах нашей страны она также может варьировать. Например, в г. Архангельске с населением 350 тыс. наблюдается 12 детей с данной патологией. В г. Москва каждый год рождается 20 детей с данной генетической аномалией, а если брать, в общем, в России ежегодно 130-140 новорожденных имеют данный диагноз. Наибольшее количество больных детей приходится на Урал и Северо-Запад страны, что связано с длительной изоляцией населения.

Виды фенилкетонурии

1. Классическая фенилкетонурия, которая связанна с дефицитом или отсутствием фермента – фенилаланингидроксилазы;

2. Атипичная форма фенилкетонурии или диеторезистентная (ФКУ 2), описанная И. Смивом в 1974г. Тип наследования такой же, как и у классической фенилкетонурии, но локализация матировавшего гена иная. Этот вид фенилкетонурии связан с дефицитом фермента – дигидроптеридинредуктазы, что приводит к невозможности фермента – фенилаланингидроксилазы осуществлять свою функцию. Частота встречаемости данного заболевания составляет 1:100000 новорожденных. Если лечение данного вида заболевания начать сразу же после её выявления, то можно избежать клинической симптоматики;

3. ФКУ 3. Атипичная форма фенилкетонурии, так же как и ФКУ 2 диеторезистентная. Этот вид заболевания был описан С. Кауфмоном в 1978 году. Фенилкетонурия 3 связана с дефицитом фермента – 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы, что так же приводит к невозможности фермента – фенилаланингидроксилазы осуществлять метаболизм фенилаланина. Частота встречаемости данного вида фенилкетонурии составляет 1:30000 новорожденных;

4. Материнская форма фенилкетонурии. Возникает у детей женщины, которая больна фенилкетонурией, в том случае если она не соблюдала диету во время планирования и собственно при беременности.

Этиология заболевания

Причинами заболевания является недостаточность фермента, который отвечает за метаболизм аминокислоты фенилаланин (фенилаланингидроксилаза), недостаточность фермента обусловлена мутантным геном, который должен отвечать за правильную сборку данного фермента, но этого не происходит, а приводит к развитию фенилкетонурии. Возможна мутация и других генов метаболизма фенилаланина. В таких случаях наблюдается мягкие формы ФКУ. Для того, чтобы заболевание возникло у ребенка, родители которого здоровы, нужно чтобы оба родителя имели данный ген, но и в этом случае вероятность рождения ребенка с данной патологией 25%. Наследование данного заболевания никак не связано с полом ребенка. Среди живых родственников больного вряд ли найдется человек с таким заболевание, так как оно не прослеживается в каждом поколении, но вероятность рождения ребенка с фенилкетонурией увеличивается, если родители являются «кровными» родственниками имеющих общего предка.

Патогенез заболевания

Недостаточная продукция фенилаланингидроксилазы обуславливает невозможность перехода фенилаланина в тирозин, что ведет к накоплению аминокислоты в крови и моче. Фенилаланин легко переходит в фенилаланинпировиноградную и другие кислоты. Эти кислоты нарушают работу нервной системы, и, оказывая токсическое действие на мозг, вызывают интеллектуальную недостаточность.

Новорожденные дети с фенилкетонурией здоровы, но при каждом кормлении грудью (или смесями) в их организм поступает фенилаланин, который накапливается и превращается в токсические кислоты. Именно тогда начинают проявляться клинические симптомы заболевания. Ребенок чересчур возбужден, наблюдается повышенный тонус мышц, тремор, а также повышение сегментарных рефлексов. Возможны эпилептиформные припадки. Ещё одним диагностическим признаком является «мышиный» запах. Заболевание прогрессирует в умственную отсталость и микроцефалию. Тирозин является предшественником меланина. Так как аминокислота тирозин (фенилаланин не превращается в тирозин) находится в дефиците, снижается, или вообще прекращается выработка меланина. Поэтому, часто эти дети имеют голубые глаза, светлую кожу и волосы.

Особенности протекания психических процессов у детей с ФКУ

Дефект познавательной деятельности является ведущим нарушением при ФКУ. Характерными чертами, которого являются слабое развитие интроспекции, незначительные изменения абстрактных представлений, невозможности сосредоточения внимания и переключения с одного типа работ на другой. Наблюдается полное отсутствие математических способностей. Им сложно изложить текст или рассказать стихотворение. Дети с фенилкетонурией рисуют плохо, не могут задействовать в играх больше одного предмета одновременно. Инертны, а так же недостаточно целенаправленны такие процессы как анализ, синтез, или сравнение, но развита способность к индукции. Фонетическая сторона речи страдает незначительно и поэтому её легко корректировать, а грамматический строй и связная речь имеют сильные нарушения. При фенилкетонурии наиболее сохранна механическая память.

Можно проследить наличие трудностей при переносе усвоенных знаний в аналогичных ситуациях и невозможности применения этих знаний в других условиях. Дети с данным диагнозом отстают в развитии двигательной сферы, а именно отличаются плохой координацией; мелкая моторика рук развивается с большим трудом, движения такого ребенка характеризуются неуверенностью в их выполнении. Ловкость ребёнка снижена или отсутствует. По словесной инструкции ребенок совершенно не может выполнить поставленную задачу, будь то движение или указание по рисованию.

Диагностика фенилкетонурии

В Российской Федерации всех новорожденных детей обследуют на наличие данного заболевания. Как правило, малышей обследуют на 5-14 день после рождения, также возможно молекулярно-генетическое обследование и выявление гена фенилкетонурии у родителей. При ФКУ содержание в моче фенилаланина в 20-30 раз выше нормы (норма 1.0-2.0мг/л)

Лечение ФКУ у детей

Ребенок с фенилкетонурией находится под непрестанным наблюдением специалиста генетика, педиатра, биохимика, а также физиолога и коррекционного педагога. Главным принципом лечения фенилкетонурии является строжайшее соблюдение диеты, которая направлена на минимизацию поступления белка, а, следовательно, аминокислоты фенилаланина. Грудное вскармливание осуществляется в строго ограниченных дозах. Для того, что бы ребенок имел энергетический и пластический потенциал для роста и развития, основные питательные вещества ему предоставляются в виде специальных смесей, не имеющих в своем составе фенилаланина. В начале прикорма больного ребенка входят соки затем различное овощное и фруктовое пюре.

Когда ребенок достигает годовалого возраста, постепенно добавляются малобелковые продукты, такие как саго, хлеб, вермишель, крупы, но без молока. Медикаментозное лечение финансируется государством. Витамины и минеральные вещества поступают в организм ребенка в качестве фармацевтических препаратов, точно так же как и белки лишённые фенилаланина. Особенное внимание врачей сосредоточено введению витаминов группы В, кальцием, железа и фосфора, именно эти вещества не поступают или поступают в недостаточном количестве в организм ребенка. Часто детям с фенилкетонурией прописывают ноотропы, которые благоприятно влияют на работу мозга, увеличивая микроциркуляцию. Больным детям с данным диагнозом также необходимы физиотерапевтические процедуры, массаж и занятия лечебной физкультурой. Ребенку с ФКУ нужен логопед и коррекционный педагог. При строгом соблюдении диеты и других врачебных назначений можно избежать интеллектуальных и физических нарушений. Конечно, это требует больших усилий со стороны родителей. Такого ребенка не поведешь в садик, ведь любая конфета делает его «глупее».

Главное правило в борьбе с этой болезнью – «холодильник на замок»: нельзя допускать что бы родственники, как это часто бывает, игнорировали диетотерапию (гостинцев от бабушки ребенок не получит даже на новый год). С 10 летнего возраста рацион ребенка можно разнообразить, но питание всегда должно находиться под строгим биохимическим контролем.

С наступлением 14-летнего возраста ребенок может употреблять в пищу продукты, которые до этого были ему не доступны, конечно, в разумных количествах, так как гематоэнцефалический барьер, защищающий мозг от пагубного влияния фенилаланина и его производных, сформирован, из чего следует, что постепенного затухания интеллектуальных способностей не будет. Часто на этикетках различных продуктов, особенно на лимонадах находится надпись «содержит фенилаланин», это говорит о том, что такой продукт употреблять нельзя. В жевательных резинках так же содержится фенилаланин. Поэтому даже взрослым людям больным фенилкетонурией, напитки Пепси – Кола, а так же жевательные резинки и большинство конфет употреблять нельзя.

Прогноз при ФКУ

Без лечения больные с фенилкетонурией живут около 30 лет, при этом наблюдается тяжелая форма интеллектуальной недостаточности и огромное количество морфофункциональных нарушений, присутствующих практически во всех системах органов.

При строгом соблюдении диеты до 14-15 лет удается сохранить интеллект. Такой ребенок впоследствии может жить нормальной, полноценной жизнью. Хотя многие врачи считают, что соблюдение диеты должно быть пожизненным. Был проведен ряд исследований, которые показали, что подростки соблюдающие диету и после формирования гематоэнцефалического барьера, гораздо сообразительнее, подростков, которые не придерживаются диеты.

Обычно такие дети (особенно девушки) наделены привлекательной внешностью. Они астеничны, голубоглазы и светловолосы, что является эталоном европейской внешности, и довольно сильно востребованы в индустрии красоты.

Беременность женщин, больных фенилкетонурией

Нельзя забывать, что у женщин с фенилкетонурией вероятность рождения ребенка с этой же патологией возрастает на 50%, если их партнер имеет ген данной патологии и 25%, если он его не имеет.

Известно, что во время беременности концентрация фенилаланина в организме женщины несколько повышается. Это связано с увеличением порционного питания. Но в организме женщины с диагнозом фенилкетонурия оно и без того очень высокое. Также во время беременности повышен уровень производных кислот фенилаланина, что оказывает токсический эффект на развивающегося ребенка. По этой причине женщинам с фенилкетонурией необходимо следить за уровнем аминокислоты не только во время беременности, но и при её планировании. Рекомендуется за несколько месяцев до зачатия снизить уровень фенилаланина в крови на 100-200ммоль/л.

Автор статьи: Станиславская Ольга Сергеевна

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector