Принципы терапии острых лейкозов у ​​детей
Prosimptomy.ru

Медицинский портал

Принципы терапии острых лейкозов у ​​детей

Острый лейкоз у детей. Симптомы. Диагностика. Принципы лечения. (продолжение. )

При остром лейкозе у детей в периферической крови обнаруживают властные клетки, анемию, тромбоцитопению, высокую СОЭ; количество лейкоцитов вариабельно: чаще выявляют лейкоцитоз различной степени, реже – лейкопению. Характерным диагностическим критерием служит «лейкемический провал (зияние)» (hiatus leucaemicus) – отсутствие промежуточных форм между бластными и зрелыми клетками. Исследование красного костного мозга обычно проводят после исследования периферической крови. Достоверный диагностический критерий острого лейкоза – обнаружение бластных клеток в стернальном пунктате в количестве более 30% клеточного состава красного костного мозга.

Идентификацию варианта острого лейкоза проводят при исследовании пунктата красного костного мозга при помощи цитохимических маркерных реакций:

Выделение различных цитоморфологических форм заболевания имеет большое значение при выборе метода лечения.

Диагноз острого лейкоза ставят по клиническим данным (интоксикация, резкая бледность, полиадения и гепатоспленомегалия) и результатам исследования крови в динамике. Выявление в гемограмме бластных клеток с наличием «лейкемического зияния» позволяет заподозрить острый лейкоз. Подтверждают диагноз исследованием пунктата красного костного мозга. В тех редких случаях, когда исследование костного мозга не даёт чётких данных для диагностики, необходима трепанобиопсия. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации в красном костном мозге при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения помогает поставить диагноз.

Для подтверждения диагноза нейролейкоза необходимо исследование ликвора. При этом обнаруживают ликворную гипертензию, плеоцитоз, непостоянное повышение содержания белка. Вспомогательным диагностическим методом служит исследование глазного дна. Нарастающий отёк дисков зрительного нерва свидетельствует о стойком повышении внутричерепного давления, связанном не только с отёком, но и в ряде случаев с лейкемоидной инфильтрацией головного мозга. При рентгенологическом исследовании черепа обнаруживают уплотнение костной ткани по ходу швов, усиление рисунка пальцевых вдавлений и сосудистого рисунка, остеопороз турецкого седла.

Дифференциальный диагноз лейкоза прежде всего проводят с лейкемоидной реакцией, возникающей в ответ на такие заболевания, как сепсис, тяжёлые формы туберкулёза, коклюш, опухоли и др. В этих случаях в периферической крови обнаруживают гиперлейкоцитоз, но в лейкограмме преобладают зрелые клетки и лишь изредка появляются единичные миелоциты, не бывает «лейкемического зияния». В пунктате красного костного мозга нет выраженного омоложения клеток. Изменения исчезают по мере выздоровления от основного заболевания.

В дифференциальной диагностике острого лейкоза и агранулоцитоза, гипопластической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, коллагеновых заболеваний, инфекционного мононуклеоза главными критериями должны быть результаты цитологического исследования красного костного мозга.

Терапию острого лейкоза проводят только в специализированных гематологических клиниках. Задача современной терапии лейкоза – полная эрадикация (уничтожение) лейкозных клеток. Этого достигают путём использования современных, принципиально новых программ (протоколов) лечения острых лейкозов у детей, включающих применение цитостатиков, глюкокортикоидов, лучевой терапии, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, иммунотерапии. Можно выделить четыре основных направления терапии.

Этапы лечения: индукция (достижение) ремиссии, консолидация (закрепление) ремиссии, поддерживающая терапия. Задача своевременной терапии состоит не только в том, чтобы добиться ремиссии, но и в том, чтобы максимально её продлить и увеличить продолжительность жизни больного. Поскольку в период становления ремиссии в организме ребёнка сохраняется большое количество лейкозных клеток, необходима поддерживающая терапия. Однако ни интенсивная, ни поддерживающая терапия у большинства больных не в состоянии сдержать прогрессирование процесса, поэтому оправдана периодическая интенсификация лечения – реиндукция.

В процессе разработки находится новый метод воздействия на лейкозный клон – иммунотерапия, заключающаяся в максимальной мобилизации иммунной системы организма больного с целью устранения иммунологической инертности организма по отношению к лейкозогенному агенту. Используют методы активной иммунотерапии, основанные на введении гуморальных иммунных факторов (плазмы, Ig), и методы адаптивной иммунотерапии, состоящей во введении в организм иммунокомпетентных клеток донора (введение иммунных лимфоцитов, трансплантация красного костного мозга). По характеру методы иммунотерапии могут быть и специфическими, когда для стимуляции иммунного ответа применяют другие антигены, например вакцину БЦЖ и противооспенную вакцину. Рациональные схемы иммунотерапии пока ещё находятся в стадии разработки.

Успех лечения острого лейкоза зависит как от назначения специфической терапии, так и мероприятий по профилактике и терапии осложнений, обусловленных различными (преимущественно инфекционными) заболеваниями и побочными эффектами цитостатиков. В период лечения у больных возможны тошнота, рвота, анорексия. Самое грозное осложнение цитостатической терапии – угнетение костномозгового кроветворения, вследствие чего у больных развиваются такие инфекционные осложнения, как пневмония, энтеропатия, язвенно-некротический стоматит, гнойный отит и др. В этот период необходимо проводить интенсивную заместительную терапию, применять антибиотики широкого спектра действия и витамины. При глубокой миелодепрессии с целью профилактики инфекционных осложнений больного помещают в отдельную палату или бокс, где создают условия, максимально приближенные к стерильным. Персонал соблюдает те же правила асептики и антисептики, что и в операционных блоках.

Лечение больных острым лейкозом представляет значительные трудности: оно всегда длительное, нередко чревато тяжёлыми осложнениями. В связи с этим лечение необходимо проводить в специализированных отделениях при полном взаимопонимании врача и родителей больного ребёнка. Достижения последних лет в лечении острого лейкоза позволяют существенно продлить жизнь ребёнка, а у отдельных больных – добиться полного выздоровления.

Первичная профилактика острого лейкоза не разработана. При достижении ремиссии необходима поддерживающая и противорецидивная терапия. Ребёнок подлежит наблюдению педиатра и онкогематолога. Необходим чёткий контроль за показателями крови. Не рекомендуют проводить физиотерапевтические процедуры и изменять климатические условия. Профилактические прививки проводят с учётом эпидемической ситуации по индивидуальному календарю.

Принципы терапии острых лейкозов у ​​детей

Разница в результатах лечения В-ОЛЛ в группах стандартного риска (common ОЛЛ, про- / пре-В ОЛЛ): детей излечивается около 90%, тогда как взрослых – два-три раза меньше. Это объясняется тем, что у детей значительно чаще встречаются более благоприятные по своим биологическим характеристикам варианты заболевания; кроме того, дети имеют еще сохранившиеся резервы организма и лучше переносят агрессивную химиотерапию.

Результаты лечения Т-клеточных ОЛЛ и зрелоклеточных В-ОЛЛ у детей благодаря применению высоких доз цитостатических препаратов в фазах индукции / консолидации на сегодня дает позитивные результаты: уровень их полного излечения приближается к 50%. Показатели выживания прогностически неблагоприятного варианта ОЛЛ с транслокацией t (9; 22) у детей являются низкими (10% DFS за 5 лет).

Целью лечения ОЛЛ является эрадикация лейкемического клона с помощью миелосупрессивной химиотерапии с развитием глубокой аплазии кроветворения, на фоне которой происходит восстановление нормального поликлонального гемопоэза путем клональной конкуренции, поскольку в этой ситуации репопуляция КМ в нормальные стволовые клетки получает пролиферативные преимущества. Лечение ОЛЛ – всегда этапный и длительный процесс, состоящий из фазы индукции ремиссии (обычно 2 курса, цель – уничтожение 95-99,9% лейкозных клеток), консолидации (как правило, 2 курса) и поддерживающей (противорецидивной) терапии в течение 2-3 лет одновременно с профилактикой и лечением (в случае необходимости) нейролейкоза (ОЛЛ, М4, М5 или, если в дебюте ОМЛ был гиперлейкоцитоз, М3 на фоне терапии АТRA).

Задачей фазы индукции является получение полной ремиссии максимум в течение 4 недель, характеризующейся отсутствием бластов в циркулирующей крови, и 5% бластов в КМ при условии восстановления нормального гемопоэза (нейтрофилов 1,0-1,5 г/л, тромбоцитов 100 г/л). Основными препаратами фазы индукции ремиссии является комбинация кортикостероидных гормонов с винкристином, антрациклинами и аспарагиназой.

Важно, что в период полной клинической ремиссии в морфологически нормальных гемопоэтических клетках, обеспечивающих поликлональный (или олигоклональный) гемопоэз, можно выявить хромосомные или иммунофенотипные маркеры предварительно «вылеченного» лейкемического клона. Этот факт может свидетельствовать о возможности нормальной гемопоэтической функции клеток, предварительно задействованных в развитии лейкемического клона, то есть существует и нормально функционирует потенциально «прелейкемической» клон, который лишь при определенных обстоятельствах может получить преимущества в пролиферации перед другими нормальными клетками с развитием лейкоза.

Фаза консолидации ремиссии, в основном является самым агрессивным и высокодозным этапом лечения, имеет целью достижение не только клинической, но и молекулярной ремиссии, что означает максимальную ликвидацию минимальной остаточной болезни (MRD), признаки которой проявляются на цитогенетическом и молекулярно-биологическом уровне с помощью различных высокочувствительных методов исследования, чувствительным из которых является PCR – полимеразная цепная реакция в различных модификациях, а также путем выявления ассоциированных с лейкемией изменений иммунофенотипа.

Совершенствование консолидации, по-прежнему заключается в применении высоких доз цитостатических препаратов (цитарабина, метотрексата) с/без аутологичной или аллогенной пересадки стволовых клеток, введении новых цитостатических препаратов с синергическим механизмом действия на лейкемические клетки. Кроме высоких доз цитарабина или метотрексата, в фазе консолидации чаще всего используют такие препараты, как циклофосфан, этопозид, митоксантрон и аспарагиназы.

Читать еще:  Белые пятна на коже

Сопутствующая и вспомогательная терапии является одним из главных факторов улучшения результатов лечения больных с ОЛ. Задачами сопутствующее вспомогательной терапии при ОЛЛ является профилактика и лечение флебита, стоматита, тошноты, рвоты, электролитных нарушений, в том числе синдрома опухолевого лизиса, инфекционных осложнений или геморрагического синдрома, компенсации анемии.

Отдельным пунктом стоит предотвращение побочного действия высоких доз цитарабина и метотрексата, своевременное применение колониестимулирующих факторов (G-CSF), поскольку последние существенно сокращают продолжительность агранулоцитоза количество инфекционных осложнений, не влияя на пролиферацию лейкозных клеток, а, следовательно, и вероятность достижения ремиссии.

В случае невозможности определения характера флоры, преобладающей в конкретном гематологическом центре, прибегают к комбинации антипсевдомонадных пенициллина (тикарциллина, пиперациллина) или цефалоспорина с аминогликозидами, цефалоспоринов III-IV поколений (цефтазидима, цефепима) или карбапенемов (имипенема / циластатина, меропенема). В случае продления фебрильного состояния применяют противогрибковые средства – амфотерицин В или флуконазол. При использовании центрального венозного катетера предпочтение отдается гликопептидам (тейкопланина, ванкомицина).

Профилактическое применение тромбоконцентрата начинают у больных ОЛЛ с лихорадкой или тяжелым мукозитами по показателям количества тромбоцитов 100 г/л) у больных с другими вариантами ОЛЛ.

Принципы лечения острого лейкоза

a) Сочетание различных препаратов по программе – протоколу

b) Этапы лечения – индукция ремиссии, консолидацтя ремиссии, поддерживающая терапия

c) Профилактика и лечение нейролейкемии

d) Защита больного от инфекции, лечение и профилактика геморрагического синдрома

2. Трасплантация костного мозга

3. Методы иммунотерапии

Первый этап лечения ОЛ – индукция ремиссии. Массивнаяполихимиотерапия по определенной программе (протоколу) проводится с целью уничтожения большей части клона опухолевых клеток. Обычно при этом развивается лекарственная аплазия костного мозга. Обоснование такой жесткой тактики в том, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток. Оставшиеся их “островки” в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения. После достижения ремиссии проводится этап консолидации, основной задачей которого является еще большее угнетение опухолевых клеток, в идеале их полное уничтожение. Далее на протяжение нескольких лет проводится поддерживающая терапия более низкими дозами цитостатических препаратов.

Основной целью вспомогательного лечения особенно на этапе индукции ремиссии является защита больного от инфекционных осложнений и лечение геморрагического синдрома. Первая задача решается путем создания для больных определенного режима, уменьшающего риск заражения вирусной или бактериальной инфекцией, применения относительно “новых” антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов. Борьба с анемией и тромбоцитопенией проводится путем трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной взвесей.

Цитостатики для лечения острого лейкоза:

Ø L – аспарагиназа

Ø 6 – меркаптопурин

Ø Схема 7+3 :Цитозар + Рубомицин

Ø Программа ТАД 9: тиогуанин, арабиноза, дауномицин

Клинико – гематологические стадии ОЛ

Ø Первый острый период

Ø Ремиссия (полная, неполная)

Ø Терминальная стадия

Хронические лейкозы –формы лейкозов, при которых субстратом опухоли являются клетки зрелые, способные к дифференциации

Хроническийлимфолейкоз (ХЛЛ) – клональноелимфопролиферативное заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоидной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов.

У 95% больных выявляют развитие опухолевого клона В-лимфоцитов, у 5% – Т-лимфоцитов. При любой из этих форм лимфоциты функционально незрелые и, прежде всего это отражается на состоянии иммунной системы.

Рутинным представляется разделение течения заболевания на три стадии – начальную, развернутую и терминальную. Имеется, кроме того, Международная рабочая классификация хронического лимфолейкоза, которая позволяет ориентироваться в прогнозе заболевания (см. таблицу).

Международная рабочая классификация хроническоголимфолейкоза по стадиям

Стадия Описание Средний срок выживаемости больных, годы
А Лимфоцитоз с клинически определяемым поражением не менее трех групп лимфоузлов; анемия и тромбоцитопения не определяются Более 10
В Поражение более трех групп лимфоузлов
С Анемия или тромбоцитопения независимо от числа групп пораженных лимфоузлов

Стадии ХЛЛ

1. Начальная (слабость, потливость, частые простуды, лимфаденопатия)

2. Выраженных клинических проявлений (лимфаденопатия, изменения кожи, лихорадка, похудание, потливость, гепатоспленомегалия

3. Терминальная стадия (истощение, интоксикация, лихорадка, присоединение инфекций, ХПН, гемолитическая анемия)

Заболевание развивается чаще всего у людей пожилого возраста. Начало постепенное, медленное, иногда диагноз ставится случайно после исследования крови. В развернутую стадию можно выделить ряд синдромов. Основной из них лимфопролиферативный. Сначала лимфоузлы увеличиваются в 3-4 областях, чаще всего в шейной, подмышечной, паховой, узлы мягкой или тестоватой консистенции, не спаяны между собой и кожей, подвижные, безболезненные. Далее могут увеличиваться лимфоузлы в других регионах. Увеличение медиастинальных узлов может обусловить компрессионный синдром – одышку, кашель, отеки на шее. Увеличенные мезентериальные лимфоузлы могут приводить к развитию портальной гипертензии. Часто развивается спленомегалия. Характерной особенностью клинического течения ХЛЛ является развитие вторичных инфекционных осложнений вследствие снижения иммунологической толерантности – рецидивирующие пневмонии, инфекции мочевых путей, абсцессы. Типичным также является развитие тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии.

Общий анализ крови при ХЛЛ

Ø Лейкоцитоз (превышает 50*10*9/л)

Ø Абсолютный и относительный лимфоцитоз

Ø Клетки Ридера – лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро

Ø Тени Боткина – Гумпрехта – полуразрушенные ядра лимфоцитов

Ø Нормохромнаянормоцитарная анемия

В миелограмме выявляется увеличение процента зрелых лимфоцитов вплоть до тотальной метаплазии костного мозга лимфоцитами. Характерно также снижение содержания g -глобулинов.

Выделяют следующие клинические варианты ХЛЛ:

  1. Доброкачественная форма, медленное прогрессирование.
  2. Прогрессирующая форма, быстрое прогрессирование.
  3. Опухолевая форма – значительное увеличение лимфоузлов, симптомы сдавления.
  4. Спленомегалическая форма.
  5. Костномозговая форма – лимфоузлы мало изменены, панцитопения.
  6. Т-клеточная форма, кожные изменения.
  7. Волосатоклеточный лейкоз – в крови лимфоциты с ворсинчатыми выступами цитоплазмы, спленомегалия, панцитопения (волосатоклеточный лейкоз в ряде руководств выделяется как отдельная нозологическая единица).

Лечебная программа при ХЛЛ

Ø Цитостатическая терапия

Ø Лучевая терапия

Ø Лечение инфекционных осложнений

При ХЛЛ проводится первично-сдерживающая терапия, направленная на торможение развития клона опухолевых клеток. Когда впервые ставится диагноз ХЛЛ, проводится наблюдение за больным. Если количество лейкоцитов не выходит за пределы 30 х 10 9 /л и сохраняется нормальным абсолютное содержание гранулоцитов, лечение не назначается. При увеличении числа лейкоцитов назначается хлорбутин (лейкеран), при резистентности к нему циклофосфан. Костномозговая форма ХЛЛ лечится по протоколу ВFM-90 (винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон).

— Флударабин 25 мг/м2 в/в или 40 мг/м2 р.о. 1-3 дни

— Циклофосфамид 250 мг/м2 в/в 1-3 дни

— Ритуксимаб (моноклональное антитело к поверхностному антигену CD20) 375 мг/м2 (1 курс) или 500 мг/м2 (2-6 курсы) 1 или 0 день

Большое значение имеет симптоматическая терапия у больных ХЛЛ. В связи с часто возникающими инфекционными осложнениями назначаются антибиотики. При аутоиммунной гемолитической анемии применяется преднизолон в больших дозах. Больным с признаками сдавления увеличенными лимфоузлами назначается рентгенотерапия на увеличенные лимфоузлы, селезенку.

Хроническиймиелолейкоз(ХМЛ) – опухоль кроветворной системы, развивающаяся из клетки-предшественницы миелопоэза, маркером которой является филадельфийская хромосома. Клетки опухоли сохраняют способность к дифференцировке.Филадельфийская хромосома – это хромосома 22 с транслокацией в нее фрагмента хромосомы 9.

В течение заболевания выделяют три стадии: начальную, развернутую и терминальную. В начальной стадии клинические признаки отсутствуют, и диагноз может быть заподозрен при случайном исследовании крови. Развернутая стадия характеризуется клиническими признаками, связанными с лейкемическим процессом. В терминальной стадии состояние больного прогрессивно ухудшается, важнейшим признаком является развитие толерантности к проводимой терапии.Кроме того, в течении патологического процесса можно выделить моноклоновую стадию, когда существует один клон опухолевых клеток, и поликлоновую, когда вследствие клеточных мутаций появляются новые клоны и процесс приобретает характер острого лейкоза.Клинические признаки заболевания появляются в развернутой стадии процесса, они обусловлены разрастанием лейкозной ткани в костном мозге, селезенке, в меньшей степени в печени. Больных беспокоит слабость, повышенная потливость, субфебрильная температура. Часто отмечаются боли в левом подреберье, иногда очень сильные, приступообразные. Боли вызываются спленомегалией и развитием инфарктов селезенки. Объективным важнейшим симптомом является выраженное увеличение селезенки, она плотная, временами очень болезненная. Гепатомегалия менее выражена. Геморрагического синдрома в развернутой стадии практически не бывает, но в терминальной он проявляется обязательно.В терминальной стадии опухолевый процесс распространяется за пределы костного мозга. Поражается кожа, подкожная клетчатка, в них обнаруживаются лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Лейкемическая инфильтрация нервных корешков вызывает радикулярные боли.

Общий анализ крови при ХМЛ

Ø Сдвиг лейкоцитарной формулы влево, наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда

Ø Эозинофильно – базофильная ассоциация

Читать еще:  Жжение в горле после еды

Ø Легкая нормохромная анемия

В терминальной стадии начинают преобладать молодые формы нейтрофилов и появляются бластные клетки. Развивается анемия и тромбоцитопения. В лейкозных клетках в моноклоновую стадию закономерно определяется филадельфийская хромосома.

Миелограмма при ХМЛ

Ø Содержание миелокариоцитов и мегакриоцитов увеличено

Ø Определяются все элементы гранулоцитарного ряда

Ø Число митозов увеличено в 4 – 5 раз

Ø Эритропоэз снижен

Лечебная программа при ХМЛ

Ø Цитостатическая терапия

Ø Лечение интерфероном

Ø Лучевая терапия

Ø Транплантация костного мозга

Ø Симптоматическая терапия

Основным принципом терапии ХМЛ является первично-сдерживающая терапия. Основной ее задачей является сдерживание роста клона опухолевых лейкозных клеток. С этой целью используются препараты миелосан, миелобромол, реже 6-меркаптопурин, циклофосфамид.

Ø Схема АВАМП: цитозар, метотексат, винкристин, 6 – меркаптопурин, преднизолон

Ø Схема ЦВАМП: циклофосфамид, метотрексат, винкристин, 6 – меркаптопурин, преднизолон

При больших размерах селезенки и частых инфарктах показано облучение селезенки и значительно реже спленэктомия.

Радикальное лечение ХМЛ проводится путем применения интенсивной химиотерапии или общего облучения с последующей пересадкой костного мозга.

Эритремия (болезнь Вакеза, полицитемия) – миелопролиферативноеклональное заболевание неизвестной этиологии, развивающееся вследствие поражения клетки-предшественницы миелопоэза и характеризующееся экспансивной пролиферацией преимущественно эритроцитов, а также гранулоцитов и мегакариоцитов

Наряду с эритроидным отмечается пролиферация и других ростков кроветворения.

Последнее изменение этой страницы: 2016-12-30; Нарушение авторского права страницы

Профилактика.

Первичная профилактика острого лейкоза не разработана. При достижении ремиссии необходима поддерживающая и противорецидивная терапия. Ребёнок подлежит наблюдению педиатра и онкогематолога. Необходим чёткий контроль за показателями крови. Не рекомендуют проводить физиотерапевтические процедуры и изменять климатические условия. Профилактические прививки проводят с учётом эпидемической ситуации по индивидуальному календарю.

Лечение острого лейкоза у детей.

Схемы лечения ОЛЛ и ОНЛ у детей от 1 года до 15 лет.

ЛЕЙКОЗ – leucosis.ru – 2007

За исключением малопроцентного острого лейкоза и острого эритромиелоза, установка диагноза “острый лейкоз” требует немедленной активной цитостатической терапии и только по спецсхемам: всевозможные полумеры и поиски индивидуальных программ лечения недопустимы.

Схемы лечения ОЛЛ и ОНЛ у детей от 1 года до 15 лет

Лечение проводится по программам, которые позволяют более, чем половине детей обеспечить выживаемость более 5 лет. Состояние ремиссии достигается за 4-6 недель с помощью одной из 3-х схем:

Винкристин по 1,4 мг на м2 1 раз в 7 дней внутривенно, Преднизолон по 40 мг на м2 в день (преднизолон отменяют на 6-8 день)

Винкристин по 1,4 мг на м2 1 раз в 7 дней внутривенно, Преднизолон по 40 мг на м2 в день, Рубомицин по 40 мг на м2 2 дня подряд на 10-11день курса.

Винкристин по 1,4 мг на м2 1 раз в 7 дней внутривенно, Преднизолон по 40 мг на м2 в день, L-аспарагиназа в течение 10 дней по 100 ЕД на кг в день внутривенно после 4-6 недель применения Винкристина и Преднизолона (если нет полного эффекта).

Для детей младше 10 лет обычно используют первую схему лечения, для детей от 10 лет, или если лечение начато спустя большой срок после начала заболевания, или при исходной лейкоцитозе свыше 25*103 в 1 мкл (“группа риска”), целесообразнее считается применять вторую комбинацию. При неэффективности первой комбинации у детей до 10 лет, рубицин также могут включить в схему лечения.

При отсутствии успеха по приведенным выше трем схемам, обычно переходят к комбинациям СОАР, РОМР (6-Меркаптопурин в течение 5 дней, Винкристин в первый день, Метотрексат в течение 5 дней, Преднизолон ежедневно в течение 5 дней), СОР (с онковином) или CVP (с винбластином)

Если терапия винкристином и преднизолон оказалась успешной, применяют закрепляющую ремиссию схему СОАР:

Циклофосфан по 50 мг на м2 3 раза в день (каждые 8 часов) в течение 4-х дней внутривенно, Цитозар по 50 мг на м2 3 раза в день (каждые 8 часов) в течение 4-х дней внутривенно, Винкристин 2 мг 1 раз внутривенно в 1-ый день, Преднизолон 60-200 мг на м2 внутрь в течение 4-х дней.

Закрепляющие курсы проводят 1-3 раза, в зависимости от степени нарушенности условий выполнения терапии в период индукции ремиссии. Так, обнаружение селезенки в глубине подреберья может служить основанием для проведения повторного курса закрепляющей терапии.

Также для индукции ремиссии, сразу же после постановки диагноза делают спиномозговую пункцию с введением в спинномозговой канал метотрексата в дозе 12,5 мг на м2, затем, во время закрепляющего курса, 1 раз в 2 недели повторяют пункции с введением метотрексата в той же дозе. В случае обнаружения бластных клеток в любом количестве начинают проводить терапию нейролейкемии, профилактическое облучение головы (см. ниже) откладывается. Достижение ремиссии обязательно подтверждается контрольной пункцией костного мозга.

Профилактику нейролейкемии при ОЛЛ и ОНЛ у детей проводят при нормальном составе спинномозговой жидкостис первой недели лечения, обычно она состоит из облучения головы и внутрилюмбальном введении метотрексата (с 3-го дня облучения)

При терапии винкристином может развиться такое побочное явление, как полиневрит: снижение мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, онемение пальцев рук и ног, а затем и парез конечностей с мышечной атрофией. Это состояние обусловлено токсическим действием винкристина на организм и требует снижения дозу препарата вдвое, а при сильной выраженности – врменной замены его винбластином (через несколько недель после отмены препарата полиневрит проходит).

В течение следующих 5 лет проводится непрерывная поддерживающая амбулаторная терапия. Начинается она сразу же по достижении полной ремиссии или после курсов, закрепляющих достигнутую ремиссию:

6-меркаптопурин по 50 мг на м2 5 дней, метотрексат по 20 мг на м2 на 6-ой день, циклофосфамид по 200 мг на м2 на 7-ой день – так повторяется каждую неделю.

Для “группы риска” в период непрерывной поддерживающей терапии этими тремя препаратами каждые полтора-два месяца проводится курс СОАР. Во время курса СОАР и в течение недели после него поддерживающая терапия отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами.

Острые лейкозы: принципы диагностики и лечения

Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г.

Журнал: “Медлайн Экспресс”, Санкт-Петербург, февраль 2003 г., №2, стр. 12-15.

Острый лейкоз (ОЛ) – это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.

Факторами, способствующими развитию острых лейкозов, являются:

  1. хронические аномалии;
  2. облучение;
  3. токсичные влияния вследствие загрязнения окружающей среды и лекарственной терапии;
  4. предшествующие заболевания кроветворения (миелодисплазии, рефрактерные анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и т.д.).

Естественная заболеваемость лейкозами составляет 150-200 случаев в год на 1 млн человек, причем наблюдаются два пика заболеваемости: в 3-4 года и в 60-69 лет, мужчины болеют чаще, чем женщины.

В 1982 году от больного Т-клеточным лейкозом был выделен ретровирус, который был назван человеческим Т-клеточным вирусом I-HTLV-I. С помощью реверсивной транскриптазы этот вирус способствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, вызывающую непрерывную пролиферацию клетки без ее дифференцировки. Однако, не всякое присутствие вируса сопровождается присутствием лейкозного клона (ряда следующих друг за другом поколений наследственно однородных клеток вследствие лейкоза). Клон имеет свои особенности в виде количественных или качественных аномалий хромосом, при наличии которых всегда развивается лейкоз. Развитие лейкозов имеет генетическую мутационную основу.

Стволовая клетка по современной теории кроветворения является родоначальным полипотентным элементом кроветворения. Это 1-й недифференцированный класс клеток. Выход стволовой клетки в пролиферацию и дифференцировку, дифференциация по линии лимфо- или миелопоэза осуществляется случайно. Следующий, 2-й класс – это частично дифференцированные клетки, предшественники лимфо- и меелопоэза, 3-й класс унипотентные клетки-предшественники. Эти три класса являются морфологически нераспознаваемыми. Далее следует три класса морфологически распознаваемых клеток: 4-й класс бластные клетки (миелобласты, лимфобласты, эритробласты, тромбоцитобласты) из которых образуется 5-й класс: созревающие клетки: проииелоциты, ретикулоциты и из них 6-й класс зрелых клеток крови. Лейкозогенный агент (вирус, мутация) может поразить одну из клеток-предшественников гемопоэза, что является пусковым моментом для образования клона лейкозных клеток. Чаще всего мутация происходит на уровне стволовой клетки.

Поэтому критерием диагноза острого лейкоза является бластная трансформация кроветворения. При наличии в костном мозге 30-40% бластных клеток диагноз острого лейкоза считается подтвержденным, если же это 10-25%, то это острый малопроцентный лейкоз. В соответствии с современными представлениями о разделении кроветворения на миелоидное и лимфоидное на уровне класса полипотентных клеток-предшественников все формы острых лейкозов делятся на две группы: острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ), чаще встречающиеся у взрослых, и острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) – у детей.

Читать еще:  Масло для укрепления ногтей

В группе ОНЛЛ выделяют:

  1. острый миелобластный лейкоз (ОМЛ);
  2. острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ);
  3. острый монобластный лейкоз (ОМнЛ);
  4. острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ);
  5. острый эритромиелоз (ОЭЛ);
  6. острый мегакариобластный лейкоз (ОМкЛ).

В группе ОЛЛ выделяют:

  1. острый Т-бластный лейкоз;
  2. острый О-бластный лейкоз;
  3. острый В-бластный лейкоз;
  4. острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ);

Клиническое проявление острого лейкоза является следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных клеток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (более 1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности организма. Клиника складывается из четырех основных синдромов: гиперпластического, геморрагического, анемического и интоксикационного.

  1. Проявлениями гиперпластического синдрома при остром лейкозе являются: умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, гиперплазия миндалин, что часто вызывает затрудненность и болезненность при дыхании и глотании, при увеличении лимфоузлов средостения развивается одышка.
  2. Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. У 20 % больных отмечается тяжелая анемия (уровень Hb ниже 60 г/л, Ег меньше 1-1,2х1012, тромбоцитопения ниже 50х10/л), что говорит о быстром прогрессировании процесса или запоздалой диагностике. Интенсивность геморрагических проявлений у больных зависит от степени и выраженности тромбоцитопении.
  3. Гемморагии могут быть мелкоточечными или мелкопятнистыми одиночными высыпаниями на коже и слизистых, а могут проявляться в виде обширных кровоизлияний и профузных кровотечений.
  4. Интоксикационный синдром проявляется нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью, заторможенностью или, наоборот, повышенной возбудимостью, нарушением сна, тяжестью в голове, снижением аппетита, тахикардией, повышением температуры тела.

Картина крови при острых лейкозах характеризуется изменением числа Еr (анемия), Тr (тромбоцитопения), а также изменением числа Le от 0,1х109/л до 100х109/л с преобладанием форм с лейкопеническим или сублейкемическим числом Le. Клеточный состав миелограммы и клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных или сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными и зрелыми клетками почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении: так называемое лейкемическое зияние, характерное для ОЛ.

Острый лейкоз характеризуется стадийностью течения.

Первая атака заболевания (1-я стадия) – это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания до получения эффекта от начатого лечения (индукционной терапии).

Ремиссия (2-я стадия) – это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной (цитостатической) терапии. Различают полные и неполные ремиссии. Ремиссия – это полная нормализация клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца) анализ пунктата костного мозга и анализов крови с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Неполная ремиссия – это нормализация клинико-гематологических показателей, но в костномозговом пунктате еще есть бластные клетки (не более 20%).

Рецидив заболевания (3-я стадия) обусловлена возвратом лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия проводимой поддерживающей и противорецедивной терапии. Рецидив часто характеризуется клинической симптоматикой, аналогичной начальному периоду острого лейкоза, однако интенсивность и скорость развития ее более выражены и труднее поддаются терапевтическому воздействию. В костном мозге идет нарастание бластных клеток, в крови идет снижение Нb, Tr, Le, увеличение числа лимфоцитов и незрелых клеточных форм.

Стадия выздоровления (4-я стадия) – когда стойкая ремиссия продолжается более 5-и лет и можно прекратить противолейкозное лечение, но больные должны находиться всю жизнь под наблюдением гематолога.

Терминальная стадия – это завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии и бесперспективности терапевтического лечения. Такие больные погибают.

Перечень диагностических процедур, позволяющих поставить диагноз острого лейкоза:

  1. Динамическое (еженедельное) исследование крови (преобладание бластных клеток, наличие лейкемического зияния).
  2. Стернальная пункция (более 30 % бластных клеток в костном мозге, нарушение нормальных клеточных соотношений в миелограмме, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов) каждые 2-4 недели.
  3. Исследование костного мозга, полученное с помощью трепанобиопсии (диффузная или крупноочаговая бластная инфильтрация при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения, угнетении нормального гемопоэза, рассасывание кости) – 1 раз в 2-3 месяца следует ее повторять.

Цитохимические маркерные реакции:

  • для ОЛЛ – ШИК-реакция на гликоген;
  • для ОМЛ – реакция на миелопероксидазу и липиды с суданом черным В;
  • для ОМнЛ – реакция на неспецефическую эсперазу с а-нафтилацетатом.

С помощью авторадиографических методов с меткой тритий-тимидином можно определить отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

  1. асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки вследствие нарушения или, чаще, блокады дифференцировки;
  2. большая продолжительность жизни;
  3. удлинение генерационного времени (времени митотического цикла) вдвое – до 48-84 часов вместо суток без значительного расширения периода синтеза ДНК – S-фазы (14-20 часов, норма 12-14 часов);
  4. наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций: пролиферирующей и непролиферирующей. Рост патологической ткани – это результат взаимодействия этих двух компонентов.

Общие принципы лечения острых лейкозов

Основным методом лечения острых лейкозов является полихимиотерапия – сочетание нескольких различных по механизму действия цитостатических препаратов в определенной комбинации.

  1. ударный метод введения препаратов;
  2. цикличность применения препаратов;
  3. интенсивность лечения;
  4. сочетание цитостатических препаратов.

Все химиопрепараты делятся на две основные группы:

1-я группа – это химические агенты специфически действующие на клеточный цикл (циклоспецифические), действующие в одной или нескольких фазах митоза.

2-я группа – это химические вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (нециклоспецифические).

Первый этап цитостатической терапии – индукция ремиссии.

Комбинация ВАМП: по 5 восьмидневных курсов – терапия острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ).

Она включает в себя препараты:

  • Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю с 1-го или 3-го дня.
  • Аметоптерин (метотрексат) 20 мг/м21 раз в 4 дня внутривенно.
  • в-Меркаптопурин – 100 мг/м2 ежедневно.
  • Преднизолон – 40 мг/м2 ежедневно.

Можно давать препараты:

Цитозин арабиназид – 110 мг/м2 в/в капельно в течение 5-12 часов 2 раза в день в сочетании тиогуанином – 90 мг/м2 в течение 5-и дней с интервалом в 30 дней. Схема для лечения ОННЛ: «7+3» цитозар + рубомицин – два препарата.

  • Винкристин -2 мг на 1 м2 в неделю.
  • Рубомицин – 80 мг на 1 м2 в неделю.
  • Преднизолон – 40 мг на 1 м2 в неделю.

Для терапии миелолейкозов используют схему ЦАМП:

  • Циклофосфан – 120 мг на 1 м2.
  • Аметоптерин – 20 мг на 1 м2.
  • в-Меркаптопурин – 60 мг на 1 м2 1 раз в день.
  • Преднизолон – 40 мг на 1 м2.

Наилучший эффект – излечение (или полные ремиссии) в 80% случаев наблюдаются при терапии цитозинаробиназидом 100 мг/м2 в сочетании с даунорубицином – 45 мг/м2 в течение 3-х дней подряд с последующим переходом на обычные комплексы.

Следующая стадия лечения – консолидация ремиссий, когда при наличии уменьшения бластных клеток при трепанобиопсии костного мозга необходимо закрепление ремиссии с более полной эрадикацией (устранением) лейкозных клеток и сдерживающего влияния на «дремлющую» лейкозную субпопуляцию.

Третий этап – профилактика нейролейкозов – проводится как у больных ОЛЛ, так и ОМЛ.

Четвертый этап – лечение в период ремиссии в поддерживающей дозе цитостатиков (Цитозин арабиназид – 30 мг в неделю или 5-и дневными курсами с интервалом в 25 дней, тиогуанин – 40 мг/м2).

Лечение осложнений

Если есть снижение уровня Er, то вводится эритроцитная масса, при снижении уровня Tr вводится тромбоцитная масса, при снижении уровня Le вводится лейкоцитная масса, в случае присоединения инфекции назначается антибиотикотерапия: неомицин (канамицин) – 800 мг, рифампицин- 300 мг, полимексин – 200 мг, в разовых дозах. Нистатин – 1 млн. ед. Назначается ферментная терапия – α-аспарогиназа (при ОЛЛ), витаминотерапия, усиление иммунитета больных (иммунотерапия) и хирургическое лечение – трансплантация костного мозга.

Прогноз

Прогноз зависит от возраста больных. При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) прогностически благоприятным является возраст от 5 до 10 лет (стойкая ремиссия почти в 100% случаев), выздоровление в 80% случаев. При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) у больных до 30 лет стойкая ремиссия (ремиссия более 5 лет) при адекватном лечении возникает у 95% больных. Выздоровление наступает у 20% больных.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector